E)加多利道粗溶液的预纯化将来自前一步的加多利道粗溶液冷却，并且通过线形过滤器和装有150L R & H Amberlite 加多利道 XAD1600树脂的柱子转移到安装有DesalDK4040F部分的微过滤装置。 E)加多利道粗溶液的预纯化将来自前一步的加多利道粗溶液冷却，并且通过线形过滤器和装有150L R&H Amberlite XAD1600树脂的柱子转移到安装有DesalDK4040F部分的微过滤装置。 通常以非常高纯度含有期望的产物的脱过盐的溶液然后可以被加热浓缩成干残余物或者得到粘稠的残余物，然后加入溶剂，典型地是水-可溶性醇，以沉淀终产物。 为了色谱法去除更多的亲油性杂质，可以将粗溶液通过线形过滤器例如柱体进行微过滤，去除存在的所有钆氧化物颗粒，也可以通过装有吸收树脂的柱子或者反相液体色谱固定相。
从1，4，7，10-四氮杂环十二烷硫酸氢盐(商售产物)生成化合物的步骤根据US 中公开的常规方法进行，接着在水-醇介质中生成式的化合物。 应该优选设计离子交换装置，使得产物pH值不低于4，否则将由于钆配合物的离解而引起产率的大大损失：离解成游离的配体和钆后，配体和钆两者将被树脂捕获。 从1，4，7，10-四氮杂环十二烷硫酸氢盐(商售产物)生成化合物的步骤根据US 中公开的常规方法进行，接着在水一醇介质中生成式的化合物。 其中R1和R2独立地是氢原子，含有1-10个氧原子的(C1-C20)烷基，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被(C1-C5)烷基或羟基取代，(C1-C5)烷氧基，氨基甲酰基或羧基；Me3+是顺磁性金属的三价离子。
进行步骤b)的优选条件是下面的条件：–卤代乙酸与化合物的摩尔比是3.2至4.5；–pH是10-12；–卤代乙酸是氯代乙酸或溴代乙酸，优选溴代乙酸。 步骤c)是在通过加入与步骤b)中相同的碱的碱性条件下，在高于12.5的pH下，在65℃-100℃的温度下，中间体在水中水解5-48小时的水解反应，得到化合物的盐的水溶液，其不用分离即可进行步骤d)。 F)最后脱盐然后以200L/h的速度将加多利道溶液加到4个离子交换剂床系列中，第一个由120L碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂Relite3ASfb组成，第二个由100L H+型的弱酸性阳离子交换剂Relite CC组成，第三个由20L OH-型的Relite 3ASfb组成，和第四个由20L H+型的Relite CC树脂组成。 所有的柱子被排除空气，来自第二个柱子的液体通过与真空泵连接的气体分离罐，以去除来自溶液的放出的二氧化碳。 接下来的步骤b)涉及在水溶液中的化合物的羧甲基化作用，使用卤代乙酸生成化合物，即碱金属或碱土金属的10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸盐，化合物的钠盐，钾盐或钙盐是最优选的。 原甲酸三乙酯是比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛毒性小且成本低的产物，并且不涉及生成有害的，不可冷凝的气体副产物。
例如，在制备加多利道的情况下，如EP292689中所述，用环氧丙烷在室温下处理化合物的碱性水溶液，烷基化反应之后，得到10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(通用名为HPDO3A)。 该与金属离子特别是与顺磁性金属离子的配合物的类型被用来制备已知为磁性共振(MRI，磁性共振成像)诊断技术的非离子造影剂，其中有ProHance(加多利道，10-(2-羟基-丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)，和Gadobutrol[10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)。 用浓盐酸将pH调节到12.3，并且加入57.7kg(0.4kmol)4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]-辛烷。 加多利道 在40℃反应4小时和在80℃反应8小时后，将溶液冷却到50℃，加入含有0.135kmol的三氯化钆的120kg水溶液。 B)制备10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐将来自A)的化合物加入到将81.5kg(0.469kmol)的溴乙酸和大约62.2kg 30％w/w NaOH溶解于100kg水中达到pH5而制备的溶液中。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中步骤f)中，使用了4个床单元，第一个床由碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂组成，第二个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成，第三个由OH-型的强碱性阴离子交换剂组成，和第四个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成。 7.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤f)中，使用了4个床单元，第一个床由碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂组成，第二个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成，第三个由OH-型的强碱性阴离子交换剂组成，和第四个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成。 当所有粗加多利道溶液都已经加载到离子交换装置上时，用600L去离子水洗脱产物，该洗脱液然后与富集产物的级分合并，其是无色的并且基本上没有盐杂质(导电率2.2μS/cm)。 D)合成加多利道用浓盐酸将pH调节到12.3，加入15.2kg(0.262kmol)环氧丙烷，混合物在40℃加热4小时。 为了避免该缺陷，脱盐不能在使用强酸性离子交换剂的分离床装置中进行：相反，其可以在混合床装置，或者更好地，在不使用强酸性阳离子交换剂的分离床装置中进行：为此目的，可以使用由4个床组成的装置，第一个床是碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂，第二个是H+型的弱酸性阳离子交换剂，第三个是OH-型的小规模强碱性阴离子交换剂，和第四个是H+型的小规模的弱酸性阳离子交换剂。 用式的环氧化物4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷对1，4，7，10-四氮杂环十二烷的烷基化作用在回流下在无水正丁醇中进行，并且反应混合物用水萃取，蒸发至干，残余物接着用水稀释并用二氯甲烷萃取。
渗滤作用可以根据Bungay P.M.等的教诲(“合成膜”，科学工程应用，D.Reidel，C181，1986)进行和在US 中描述的条件下进行。 得到的悬浮液回流1小时，然后冷却，离心，并在减压下干燥，得到66.0kg Gadobutrol(0.109kmol)，HPLC分析99.5％(A％)。
本发明涉及式(Ⅻ)的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法,其中R1,R2和Me3如下所述,包括a)1,4 7,10－四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯反应,生成5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氢－四氮杂环八[cd」并环戊二烯;b)在水中的羧甲基化反应;c)碱性条件下的水解反应;d)根据已知方法的在水中用环氧化物的烷基化作用;e)根据已知的方法在水中通过加入顺磁性金属的盐而进行的络合作用;f)通过渗滤纯化,在离子交换树脂上将水溶液最后脱盐;和g)结晶或回收。 本发明涉及式的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法，其中R1，R2和Me3如下所述，包括a)1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯反应，生成5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八并环戊二烯；b)在水中的羧甲基化反应；c)碱性条件下的水解反应；d)根据已知方法的在水中用环氧化物的烷基化作用；e)根据已知的方法在水中通过加入顺磁性金属的盐而进行的络合作用；f)通过渗滤纯化，在离子交换树脂上将水溶液最后脱盐；和g)结晶或回收。 通过加入氢氧化钠保持pH9.5下，含有单烷基化产物(实施例7中65％产率，实施例报道了制备5kgGadobutrol的方法)的水相直接在70℃下用氯乙酸羧甲基化。 接着用氨洗脱置换期望的产物，浓缩至小体积，接着根据常规方法与钆氧化物络合，得到的配合物利用离子交换树脂纯化。
此外，原甲酸三乙酯比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛反应性低，这使得可能甚至在大规模下在完全安全的条件下进行反应物的添加程序以及反应本身，使得更好地以这样的操作参数例如时间和温度为基础监测反应进程而不用用气相色谱检查进程，并且使得反应物的计量更小严格性，在于可以从一开始就加入而不引起不期望的副产物的形成：所有这一切使得该方法适合在容易重复的条件下以工业化规模制备化合物。 加多利道 A)制备5H，9bH，2a，4a，7-八氢四氮杂环十二烷并环戊二烯含有0.7％w/w水的23.8kg(0.138kmol)的二1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解于23.8kg正戊醇中。 减压下依次蒸馏水-正戊醇共沸混合物和过量的正戊醇，然后氮气下加入24.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸。
- 步骤c)是在通过加入与步骤b)中相同的碱的碱性条件下，在高于12.5的pH下，在65℃-100℃的温度下，中间体在水中水解5-48小时的水解反应，得到化合物的盐的水溶液，其不用分离即可进行步骤d)。
- 为了色谱法去除更多的亲油性杂质，可以将粗溶液通过线形过滤器例如柱体进行微过滤，去除存在的所有钆氧化物颗粒，也可以通过装有吸收树脂的柱子或者反相液体色谱固定相。
- 减压下依次蒸馏水-正戊醇共沸混合物和过量的正戊醇，然后氮气下加入24.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸。
- 7.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤f)中，使用了4个床单元，第一个床由碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂组成，第二个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成，第三个由OH-型的强碱性阴离子交换剂组成，和第四个由H+型的弱酸性阳离子交换剂组成。
- 通常以非常高纯度含有期望的产物的脱过盐的溶液然后可以被加热浓缩成干残余物或者得到粘稠的残余物，然后加入溶剂，典型地是水-可溶性醇，以沉淀终产物。
- 混合物在125℃加热11小时，同时蒸馏生成的乙醇，然后将反应物冷却到35℃，得到作为流体油状物的期望的化合物。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中在结构式中，R1是甲基，R2是氢，Me3+是Gd3+，并且式的环氧化物是环氧丙烷。 Gadobutrol的情况十分相似，除了使用式的4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷代替环氧丙烷为烷基化试剂。 其中合成步骤a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定义的意义，步骤d)中的式的环氧化物相应于上面定义的式的一种。 其中合成步骤a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定义的意义，步骤d)中的式的环氧化物是环氧丙烷。 加多利道 除了大约40％产率的不足外，现有技术这两种方法特征还在于烦琐的操作，这常常包括固体操作，使用大量的多种不同的溶剂，其中一些具有不期望的毒性或者不论用何种方法都有碰运气的特点。
- Gadobutrol的情况十分相似，除了使用式的4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷代替环氧丙烷为烷基化试剂。
- 例如，在制备加多利道的情况下，如EP292689中所述，用环氧丙烷在室温下处理化合物的碱性水溶液，烷基化反应之后，得到10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(通用名为HPDO3A)。
- 3.权利要求1-2任一项的方法，其中在步骤a)中，反应温度范围是 ℃，反应时间范围是5-24小时。
- 尽管这两种方法中第一种理论上应该提供较高产率，因为所有单一步骤(保护，羧甲基化和去保护)都是高选择性的，但是需要去除盐和溶剂和纯化反应中间体的操作的复杂性使得该理论上的优点不能有效：事实上，在加多利道的情况下，总产率只比37％稍高。
- 在40℃反应4小时和在80℃反应8小时后，将溶液冷却到50℃，加入含有0.135kmol的三氯化钆的120kg水溶液。
- 从1，4，7，10-四氮杂环十二烷硫酸氢盐(商售产物)生成化合物的步骤根据US 中公开的常规方法进行，接着在水-醇介质中生成式的化合物。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中步骤f)中，强碱性离子交换剂选自I型或II型的凝胶-或大孔-基质树脂。 例如，在优选的树脂中，可以提到R & H IRC86，Diaion Relite CC和Dow Chemical Dowex CCR3。 9.权利要求1-8任一项的方法，其中步骤f)中，强碱性离子交换剂选自I型或II型的凝胶-或大孔-基质树脂。 G)产物(加多利道)的回收富集产物的级分然后热浓缩成稠的残余物，在79℃加入350kg异丙醇。
得到的悬浮液回流1小时后冷却，离心，并在减压下干燥，得到含有10％结合水(0.111kmol)的68.2kg加多利道，HPLC分析98.5％(s.a.)。 在根据本发明方法制备加多利道和Gadobutrol的情况下可以以等于或高于80％的产率得到高质量终产物。 例如，在优选的树脂中，可以提到R&H IRC86，Diaion Relite CC和Dow 加多利道 Chemical Dowex CCR3。 加多利道 8.权利要求1-7任一项的方法，其中在步骤c)中，反应在高于12.5的pH下和在6-100℃的温度下进行5-48小时。
渗滤作用可以根据Bungay P.M.等的教诲(“合成膜”，科学工程应用，D.Reidel，C181，1986)进行或者在US 中描述的条件下进行。 当可获得时，特征在于常规定义为小规格颗粒的商品级是优选的，因为它们提供了更快的交换：例如在Dow Chemical Dowex CCR3树脂情况下，“lb”级是优选的。 当可获得时，商品级是优选的，其特征在于常规定义为小规格的颗粒，因为它们提供了更快的交换：例如在Diaion3A或3AS树脂情况下，“fb”级是优选的，而对于Dowex Monosphere AI树脂，AI500级是优选的。
尽管这两种方法中第一种理论上应该提供较高产率，因为所有单一步骤(保护，羧甲基化和去保护)都是高选择性的，但是需要去除盐和溶剂和纯化反应中间体的操作的复杂性使得该理论上的优点不能有效：事实上，在加多利道的情况下，总产率只比37％稍高。 17.权利要求1-15任一项的方法，其中在结构式中，R1和R2是羟甲基，Me3+是Gd3+，并且式的环氧化物是4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷。 7.权利要求6要求的方法，步骤b)中，卤代乙酸与化合物摩尔比范围是3.2-4.5，且pH范围是10-12。 3.权利要求1-2任一项的方法，其中在步骤a)中，反应温度范围是 ℃，反应时间范围是5-24小时。 13.权利要求1-11任一项的方法，其中在结构式中，R1和R2是羟甲基，Me3+是Gd3+，并且式的环氧化物是4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷。 5.权利要求4要求的方法，其中步骤b)中，卤代乙酸与化合物摩尔比范围是3.2-4.5，且pH范围是10-12。
混合物在125℃加热11小时，同时蒸馏生成的乙醇，然后将反应物冷却到35℃，得到作为流体油状物的期望的化合物。 步骤f)是纯化步骤，包括：将水溶液渗滤以去除大多数盐和低分子量杂质，任选地进行色谱纯化步骤以去除亲油性杂质；最后在离子交换树脂上将水溶液脱盐；和结晶或回收。 C)制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐向来自步骤b)的化合物加77.3kg 30％w/w NaOH，在70℃加热9小时。 步骤e)是根据常规方法在水中通过加入具有20-31，39，42，43，44，49或57-83不同原子数的顺磁性金属三价离子的盐而进行的络合反应。
在这种情况下，可以用水从树脂上洗脱产物，含水洗脱液可以和产物级分合并，并且在相同微过滤装置中再次浓缩。 渗滤作用可以使用商售微过滤膜进行，特征在于对于一价离子非常高的渗透性而对于通式的钆配合物基本上不渗透：例如，可以提到螺旋形膜元件Desal DK，Dow Chemical Filmtec NF45和Daicel 加多利道 DRA。 本发明方法保持了上文提到的Dischino描述的保护/去保护策略的高选择性特征，同时克服了其所有的缺点，从而第一次提供了以高产率同时不使用有害物质的所涉及的化合物的制备的可重复工业化方法。 此外，Dischino描述的合成使用了极其有毒的试剂，例如溴乙酸叔丁酯，或者从反应的角度来说是有害的和危险的，例如二甲基甲酰胺二甲缩醛。 16.权利要求1-15任一项的方法，其中在结构式中，R1是甲基，R2是氢，Me3+是Gd3+，并且式的环氧化物是环氧丙烷。
加入粗化合物期间，通过加入氢氧化钠保持pH为11；加完后，通过加入30％w/w NaOH，pH又提高到11.1，混合物在35℃在相同pH值下反应24小时。 作为结果，处理过的溶液被浓缩并且去除了大多数盐，但是仍然含有少量无机盐和不可忽略量的有机离子杂质，因此其进入离子交换装置进行最后纯化去除离子杂质。 本发明方法因此使可能进行化合物的羧甲基化作用和化合物在水溶液中的水解作用，从而完全避免使用不期望的有机溶剂。 该中间体接着在2.5℃下在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯三羧甲基化，然后用甲苯-氢氧化钠两相混合物处理，得到式V的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸三(1，1-二甲基乙基)酯，其接着在酸性溶液中水解成式的化合物。