PD-1或PD-L1抗体改变了许多晚期癌症的治疗格局，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌和许多其他癌症。 越来越多的研究报道称，这些疗法（相对于以前的标准治疗方法）取得了良好的长期效果；然而，在大多数情况下，只有20%-40%的患者会有反应，疾病获得长期缓解的患者更少。 靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂显著改善了许多类型癌症患者的预后，尽管只有其中20%-40%的患者从这些新疗法中受益。 通过免疫组织化学方法定量的PD-L1是目前最为广泛被验证、使用和接受的生物标志物，用于指导患者选择接受抗PD-1或抗PD-L1的治疗。 免疫治療大多應用在第 3 期以後，透過傳統治療（手術治療、化學治療與放射治療）仍難以處理的病人中，根據不同的癌種而有差異，有些癌種較少使用免疫治療。 「免疫檢查點抑制藥物（Immune check point inhibitor）」治療目前可應用在包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、典型何杰金氏淋巴癌、泌尿道上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、和乳癌中的三陰性乳癌等。
這種方式其實早在一九七○年代細胞培養技術開始後，就已經有人開始嘗試，只不過早期技術尚不成熟，細胞擴增的品質與數量都很有限。 二來，這樣的治療思維仍然是將重點放在免疫細胞的強化，卻未能解決免疫反應受到癌細胞抑制的困境，因此，細胞療法過去並不被看好，也一直未被納入癌症常規的治療選項中。 以台灣大學台成幹細胞治療中心為例，CAR-T 一般需培養 12 ~ 14 天，外加品質控制（Quality Control，QC）測試約 2 週。 從使用血液分離儀收集淋巴球，一直到回輸，大約要 1 個月，而且依病人的狀況有所不同。 有些病人周邊血沒什麼淋巴球，或使用過特殊的標靶藥物導致淋巴球積弱不振，培養的失敗率較高，時間也會拉長。 目前对于三阴性乳腺癌转移的机制众说纷纭，探索三阴性乳腺癌远处转移的新机制并探究行之有效的干预策略是目前领域内的研究方向，也是临床治疗上亟需突破的关键。
免疫癌: 症高峰論壇／早期淋巴癌出現6大症狀要當心！醫：「免疫細胞療法」大幅改變淋巴癌治療
TCR-T只是通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果，而CAR-T使TCR头部直接换成特异性的抗体，对T细胞的改动更大，这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。 CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。 因此CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性，同时通过增加共刺激分子信号，增强了T细胞的抗肿瘤效应。 免疫癌 此外，CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。 T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。
- 免疫微环境在特定肿瘤类型的患者之间以及在不同肿瘤类型之间是不同的，因此，最可取的和极有可能的做法将是：治疗方案的选择不仅要考虑肿瘤类型，而且需考虑肿瘤相关免疫参数。
- 因此，FDA将atezolizumab和pembrolizumab的批准限制在IC ≥5%、CPS ≥10且不适合顺铂治疗的患者（表1）。
- 免疫系统的一个主要功能是识别并杀死异物，如病毒、细菌、寄生虫、污染物以及其他非自身的物质。
- 最常见的基于形态学的分类区分组织学的变异（粘液型、印戒细胞、髓质型、微乳头型、锯齿型、嵴型、腺鳞癌、纺锤体细胞和未分化型）。
单克隆抗体作为检查点抑制剂来封锁诸如CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点蛋白质。 由於癌症免疫療法是經由提升病人免疫系統，之後再由免疫系統去攻擊癌細胞，抑制癌症擴散或延遲惡化。 因此，若病人自身的免疫系統有缺陷，就不適合接受癌症免疫治療。 依健保藥物共同擬訂會議之決定，108年癌症免疫新藥之藥費支出需控制於8億元內，因此醫師處方癌症免疫新藥時，需配合登錄蒐集病患生物標記檢測結果、藥品使用成效與嚴重副作用等資料。
免疫癌: 癌症晚期可以治癒嗎？一篇弄懂癌症免疫治療
在上述2016年FDA批准之后，病理学家开始质疑他们自己是否有能始终如一地做出支持这种生物标记物驱动的方法所需的准确的半定量判断。 随着ICIs试验的开展，肿瘤PD-L1的表达已逐渐演变成了一种选择标准。 事后的分析表明PD-L1水平较高的患者的反应有所改善后，部分试验通过限制那些肿瘤细胞PD-L1表达水平很低的患者的入组来提高反应率。 相比之下，在探索阿妥珠单抗疗效的试验中，使用了SP142试验来评估PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上的表达。 评估肿瘤细胞上PD-L1表达的公式与用于计算TPS的公式相同，而免疫细胞上的PD-L1通常被估计为表达PD-L1的免疫细胞浸润的肿瘤面积相对于总肿瘤面积（图1）。 在欧盟，伴随诊断的定义是“对于安全和有效地使用相应医疗产品至关重要的设备，（A）以在治疗之前和/或治疗期间识别最有可能从相应医疗产品中受益的患者；（B）或在治疗之前和/或治疗期间识别可能因使用相应医疗产品治疗而增加严重不良反应风险的患者”。
“免疫评分”提供了一个评分系统，从较低的免疫细胞密度0分（I0）到较高的免疫细胞密度4分（I4），免疫评分越高，患者的生存时间越长。 简单的说就是对福尔马林固定的石蜡切片进行CD3和CD8的免疫染色，并扫描入电脑生成数据图像（具体见图2）。 图像的分析通过一个专门的软件完成—免疫评分分析系统（HalioDx）：首先由操作者定义肿瘤组织、健康组织及上皮后，软件能自动检测切片的组织结构。
免疫癌: 癌症免疫療法 暫不擬修法
整个操作流程，包括材料、方法及软件均在临床工作中得到了验证及批准。 治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，因此TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。 目前，免疫治疗绝大部分应用于晚期TNBC患者中，那对于激素受体阳性（HR+）患者的疗效如何呢？ 2019年ASCO的一项研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗晚期HR+的乳腺癌患者，结果显示艾立布林联合帕博利珠单抗未能明显改善患者的PFS及OS。 该研究提示免疫治疗可能不适合在晚期HR+的乳腺癌患者应用，临床使用可能弊大于利。 免疫癌 但是I-SPY2研究结果显示，免疫联合化疗相比单独化疗可以明显改善早期HR+的乳腺癌患者的PCR率，提示可能是早期和晚期HR+乳腺癌的免疫微环境显著不同导致的不同结果，目前早期III期临床试验Keynote756还在进行中。
好消息是，中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出，近年來癌症免疫治療 （cancer 免疫癌 免疫癌 immunotherapy） 的進步，可增加癌症晚期病患的治癒率。 在本次报告中，刘强教授也指出，既往乳腺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗均是针对肿瘤细胞，是为“祛邪”，而且由于肿瘤细胞极为“狡猾”，化疗、内分泌治疗及靶向治疗在晚期阶段几乎不可避免地会出现耐药。 而免疫治疗属于“扶正”，即以不变的自身免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，变被动为主动，因此在战略上要高出一筹。 带着这些疑问，他们先用荧光微球流式细胞实验（CBA）对多种趋化因子进行了筛选，发现CXCL10在Trib3KDMC38细胞中表达明显增高，且CXCL-10的中和性抗体能够有效地抑制CD8+T细胞的迁移。 除此以外，他们还建立了CXCL-10/TRIB3双过表达模型（Cxcl10OETrib3OE）进行体内实验，也得到了一致的结果，CXCL10OE可以抑制TRIB3OE的促肿瘤作用。 造成这种疗效异质性的现象在一定程度上归结于免疫细胞的浸润程度不同，尤其是CD8+T细胞的浸润。
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「無論當血液科醫師多久，當新的治療出來，我們花時間、心力學習，並蒐集資料用在病人身上，我覺得是一件充滿挑戰的事，」蔡承宏說，病人應該也希望找到對這塊新領域有熱情、能夠理解又願意投入時間鑽研的醫師，有併發症時比較能妥善處理。 免疫癌 浙江大学医学院附属第二医院常务副院长、乳腺外科学科带头人、浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室主任黄建教授黄建教授作为通讯作者，浙江大学博士生杨承慧、王震和李丽丽为共同第一作者。 另外，一些肿瘤细胞会高度表达一些抑制Ｔ细胞活性的分子，这些分子会和T细胞上的一些受体结合并抑制T细胞活性。
整體而言，治療方式包含化療、標靶、放射線治療、幹細胞移植等，患者治癒率達7成，十年存活約有半數，針對難治和復發的患者，目前還有細胞免疫療法，也有望爭取長期無疾病存活。 卡迪夫大学的研究人员在实验中发现，T细胞和其特异性受体可以找到和杀死癌细胞，其中包括肺癌、皮肤癌、血癌、肠癌、乳腺癌、骨癌、前列腺癌、卵巢癌、肾癌以及宫颈癌。 本庶佑發現的PD-1（programmed cell death protein 1，計畫性死亡-1）和艾莉森發現的CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，細胞毒性T淋巴細胞抗原-4），就是讓免疫細胞「踩剎車」的蛋白質。 免疫癌 所以它身上有一些蛋白質（稱為「免疫檢查點」），起到「踩剎車」的作用，抑制住免疫細胞的行動。
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為提升癌症免疫新藥的效益，健保藥物共同擬訂會議決定給付癌症免疫新藥，並以病人生物標記(PD-L1)高表現或有表現者為優先。 健保署將統籌於藥品給付生效日起，開放醫事機構為符合條件之病人申請使用癌症免疫新藥，並視使用人數及申報醫令金額等資料，若有剩餘經費，將每季調整釋出可使用之名額。 癌症免疫新藥所費不貲，每人每年所需費用高達200~400萬元，且癌症免疫檢查點新藥的適應症廣泛，病患人數眾多，倘全面納入給付，其可能費用預估將近60億元，將造成健保預算排擠。
微生物是最近几年的研究热点，很多相关研究都指出，在小鼠模型中，对免疫检查点抑制剂的反应取决于其体内的微生物组群。 此外，通过检测不同微生物组群的分类，将有助于预测机体对抗CTLA-4疗法的反应情况。 目前針對癌症免疫治療引發的皮膚副作用，醫師大都可使用含類固醇的外用藥膏或系統性免疫調節藥物來控制，研究發現使用特定的生物製劑也有很好的療效。 免疫癌 此外，诊断化验的监管环境也极其复杂，在特定的临床环境中，个别化验被批准为伴随诊断。 研究人员和临床医生必须很好地理解在同一临床队列中使用一种检测方法与另一种检测方法的临床意义，包括单个病理实验室中使用LDT，因为在不能使用多种检测方法来测试从单个患者身上所获得的有限组织样本。
免疫癌: 棘手小細胞肺癌 治療新突破
淋巴癌發生的機率過高的原因主要是病人的免疫力下降與藥物，尤其是免疫調節劑或免疫抑制劑。 在紅斑性狼瘡罹患第四型腎絲球增生性腎炎的病人，長期研究顯示為了達到腎炎緩解，cyclosphosphamide是全世界公認最有效的藥物也是必要之惡，病人如果只用類固醇治療或加用azathioprine其效果皆不如併用cyclosphosphamide。 美國學者使用cyclosphosphamide的劑量比歐洲的醫師來得高，使用時間也比較長，其治療成效卻相當。 如何採用一個比較低而有效的劑量來治療紅斑性狼瘡以避免淋巴癌的發生是當今風濕科醫師的一個重要課題，也是病人的期望。 免疫调节网络随时间的推移和临床结果的变化而变化，给异质的免疫反应增加了额外的复杂性。
- 例如維生素Ｋ或某些抗氧化物質，可能影響身體血液的數值，也會影響治療藥物的功能。
- 光学显微镜下，评估HE染色切片中肿瘤浸润的T细胞与“免疫评分”相比有48%的不一致性。
- 一项相关的试验由丹娜—法伯的 David Weinstock博士（David Weinstock, MD）带领，他发现：大剂量的化疗药物环磷酰胺（cyclophosphamide）不仅能直接杀死癌细胞，还在癌细胞上激发了一种免疫攻击。
- CAR指的是嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor）。
黑素细胞就是在皮肤中产生色素的细胞，如果这些细胞长时间收到紫外线的损伤，就有可能导致黑色素瘤的产生。 黑色素瘤，是黑色素细胞恶变而来的肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的一种。 比如我们日常接触到的紫外线能够损伤黑素细胞中的DNA和其他结构。
免疫癌: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。 肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。 國內的健保目前只給付單一標靶藥物，若要合併使用兩種藥物，民眾需要自費使用MEK抑制劑，每個月費用約二十至三十萬元不等。 過去就有些患者治療後併發急性心肌炎，需要立刻給予類固醇，並在加護病房治療觀察，但因發作初期病患只是輕微地發喘，不容易察覺，一旦拖延救治，病人有可能會致命。 現在國外一些治癌團隊也開始設計「病患治療卡」供病患於就醫時出示，好讓醫、藥事人員或急診團隊可在第一時間將免疫反應納入診斷考量中。 早期尚未轉移的黑色素癌，手術切除是最主要的治療方式，且病人的癒後通常不錯。
