單用時發生率較低，合用磺酰脲類或二甲雙胍時顯著增加，與胰島素合用或有心臟疾患時發生率最高。 研究人員近年來對TZDs的抗腫瘤作用機制及臨牀應用進行了大量探索。 有台灣學者最近報道TZDs對癌細胞的抗增殖作用不依賴於PPARγ的活化，他們設計了對PPARγ無活性的TZDs類似物∆2-TG，∆2-CG、∆2-RG、∆2-PG，發現這些化合物仍表現出與TZDs相似的誘導細胞凋亡的作用。 噻唑烷二酮類藥物是一個穩定增長的大類，2003年佔抗糖尿病藥物市場的比重為3.53%，2004年為4.08%，2005年增長到4.52%。 我们期待，随着西格列他钠片正式在中国获批，能为成人2型糖尿病患者提供新的治疗选择，让更多2型糖尿病患者获益。 网友、医生言论仅代表其个人观点，不代表本站同意其说法，请谨慎参阅，本站不承担由此引起的法律责任。
在美国研究了2600例2型糖尿病患者中，服用吡格列酮组与安慰组的ALT升高分别为0. 25%（P＞0. 05）；另有2500例2型糖尿病患者随机分为服用吡格列酮组和曲格列酮组治疗，结果吡格列酮组引起ALT升高者为0. 对罗格列酮也进行了临床研究，结果表明其毒副作用尤其是对肝脏的副作用很少。
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮類藥物特點
然而，体温调节和能量稳态这样的重要生理过程往往不止一种调控方式，与此类似，现在我们也意识到非颤栗产热并不完全由UCP1介导 (值得注意的是，一些哺乳动物物种，如猪，缺乏功能性UCP1基因，但仍可以维持自身体温)。 的确，近期研究已在哺乳动物中发现了数种不依赖于UCP1的非颤栗产热途径。 15、γδT细胞（γδT cells）：T细胞的一个亚群，在其表面表达一组独特的(γ和δ链)T细胞受体（TCR），与传统的T细胞(αβT细胞)不同。
鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛鍊和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。 ⑷ 噻唑烷二酮類藥物與其他口服降糖藥或胰島素聯合套用時，有發生低血糖的可能，可根據患者的實際血糖情況酌情調整合用藥物的劑量。 GLP-1受体激动剂：GLP-1的类似物，与GLP-1受体结合并激活该受体，具有与G1P-1类似的抗高血糖作用。 缺点：胃肠道反应多见，长期应用可能会影响维生素B12的吸收。 心衰缺氧、严重肝肾功能不全患者忌用，以免发生乳酸酸中毒。 噻唑烷二酮類藥物可與其他作用機制的口服降糖藥或胰島素聯合應用，通過機制互補起到更佳的降糖效果。
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮類藥物抗炎作用
新版2型糖尿病防治指南提到，生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。 好比给「耳背」的细胞装上了「助听器」，细胞能听见外卖送餐员的敲门声，外卖葡萄糖也就顺利进入细胞，血糖水平也就降低了。 细胞吃不上饭，饿得把自家的桌子角都啃了，于是，就会出现典型的糖尿病表现：容易饿、多食、体重减轻等情况。 要理解上面这段话，大家可以想象一下这样的场景：细胞要吃饭，点了外卖葡萄糖，坐在家里等着送餐员送外卖。
由于这些“白色化”的脂肪细胞可以迅速重启产热程序，所以最初的APCs库及其休眠的子代可以被认为是成年后产热能力的主要决定因素。 即便如此，从特定祖细胞生成米色脂肪细胞、米色脂肪细胞活性状态维持和从休眠状态中复苏等机制都对产热功能有所影响，而这些要素可能随WAT内的位置不同和遗传背景不同而变化。 阐明米色脂肪细胞起源的这些差异将是未来研究中有潜力的领域。 如上所述，有证据表明产热脂肪细胞是由特定前体细胞生成的，通过使用Adipo-Chaser(诱导型脂联素-Cre谱系追踪)系统的谱系追踪实验证实了米色脂肪细胞主要通过前体细胞分化而来 (即从头生成)。 然而，啮齿类动物产热脂肪的早期研究显示，冷暴露或β3-AR激动剂CL316,243诱导的米色脂肪细胞直接来自于现有的成熟白色脂肪细胞，通过直接的白色向米色转化或转分化过程产生。 尽管这些现象看似相互矛盾，但最近的一项研究表明在小鼠体内，直接转化途径和从头生成途径是并存的，但特定途径的贡献受到实验条件的影响，如冷暴露前的温度(环境温度或热中性)、外部刺激(冷暴露或使用β3-AR激动剂)或报告系统。
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目前PPARα/γ双激活剂正处于临床研究中，由于PPARα可以起调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸的含量，所以PPARα/γ双激活剂可以避免单纯PPARγ激活剂所固有的不良反应。 西格列羧为国内设计的一类具有自主知识产权和全新化学结构的胰岛素增敏剂，具有PPARα、PPARγ、PPAR δ三重激活活性。 噻唑烷二酮类降糖药物是临床常用的口服降糖药物，属于胰岛素增敏剂，通过改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，发挥降糖作用，所以噻唑烷二酮类药物只适用于2型糖尿病，不适用于胰岛素缺乏的1型糖尿病患者。 常用的噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮、罗格列酮等，噻唑烷二酮类降糖药物的副作用主要包括以下几点：1、钠水潴留，噻唑烷二酮类药物可以引起钠水潴留，导致出现双下肢浮肿，和胰岛素联合使用时更明显。 2、加重心衰，噻唑烷二酮类药物可能加重心衰，尤其是在有心功能不全病史的患者中应谨慎使用。
传统认为，PPARγ 激活需要配体识别并结合受体，调节受体介导的基因转录，从而以基因转录活性的强弱评价PPARγ 配体的活性高低。 而近年来，更多的研究表明，PPARγ 的活性可以被磷酸化调节，例如细胞周期依赖性激酶5（cell cycledependent kinase 5，CDK5）对PPARγ273 位丝氨酸的磷酸化。 一些非PPARγ激动剂的配体可以通过抑制CDK5 的活性从而激活PPARγ。 因此，“非激动剂PPARγ 配体”的概念孕育而生，这些化合物激活PPARγ 的特点是与PPARγ 结合，封闭CDK5 对PPARγ 的磷酸化位点；或者通过辅因子与PPARγ 的相互作用，封闭PPARγ 的磷酸化位点。 事实上，TZDs 药物也具有对CDK5 介导的PPARγ磷酸化的抑制作用，但不同的是，TZDs 是高亲和力的PPARγ 配体，可以更广泛地影响PPARγ 的转录激活作用。 评价PPARγ 靶向药物的活性，不再以PPARγ 转录活性作为唯一标准，化合物和PPARγ 的作用模式才是PPARγ 药物活性的关键。
噻唑烷二酮: 藥物
然而，目前尚不清楚产热刺激是如何诱导和调节肌酸循环的。 触发UCP1解偶联作用的脂肪酸最初被认为来源于棕色脂肪细胞内的新生脂解作用，即由冷刺激或β3-AR激动剂诱导的棕色脂肪细胞的脂解作用，该过程中产生的脂肪酸可以与UCP1结合，也可用于β氧化。 然而，在BAT中特异性敲除脂解关键调节因子，如脂肪甘油三酯脂肪酶或ATGL激活蛋白比较基因识别58，并不会在小鼠中削弱BAT的产热作用。 相反，在白色脂肪和棕色脂肪中同时敲除ATGL或CGI58，则会导致BAT产热缺陷。 由此可见，激活UCP1需要来自白色脂肪组织脂解产生的脂肪酸，而不是产热脂肪细胞的从头脂解。 脂解衍生的脂肪酸通过产热脂肪细胞质膜上的转运蛋白CD36被摄取，CD36已被报道为冷刺激诱导的产热所必需。
- 格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。
- 近年来，我们对产热脂肪器官发育、生物能量和生理功能的认识都取得了重大进展。
- 最近，内脏脂肪组织中调节性T细胞的一个独特类群被认为参与控制脂肪组织的炎症状态，因而，也被认为与胰岛素的敏感性相关。
- 20、α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，α-GalCer）：一种合成的糖脂，能激活不变自然杀伤T细胞。
- 因此，若UCP1敲除小鼠通过逐步适应寒冷环境而拥有足够多的米色脂肪，那么这些小鼠就可以利用米色脂肪中的ATP依赖的无效循环机制来维持产热。
SPPARMs 是一个不断丰富和发展的概念，目前还没有完全定论，本文从不同的研究角度归纳目前已获得认可的几种学说。 目前相对认可的观点是，由于配体-受体-辅因子的构象差别，影响靶基因的选择性转录调控，进一步影响PPARγ 靶向的药物治疗作用和不良反应的发生。 在此模式上，药物预期的治疗作用与不良反应的剂量反应线性关系差别较大，产生一个更宽的安全治疗窗，如图1 所示。
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮類藥物藥物相互作用
同时，寒冷刺激在小鼠WAT中促进脂解反应，推动脂肪酸生成及其再酯化。 此外，瘦素（leptin）治疗能够激活TAG-脂肪酸循环，且据估计约14%瘦素刺激激活的能量消耗由该途径所介导。 值得注意的是，这一途径的一个辅助机制是NADH-G3P穿梭活性，这是一种将还原等价物(H+，e-)从细胞质转移到线粒体的机制。 由TAG-脂肪酸循环产生的G3P可以被细胞质和线粒体中的G3P脱氢酶依次还原和氧化，使得还原当量被以NADH的形式转移到线粒体呼吸链复合物Ⅲ中。 二羟丙酮-3-磷酸在这一过程中充当细胞质中产生的NADH的受体。 该过程保证了有氧条件下ATP的快速生成，但其效率低于糖酵解，这是因为来自G3P的还原当量是从复合物Ⅲ的位置进入呼吸链的，这一位置处于呼吸链下游，每个氧原子只产生两个ATP，而若还原当量被转移到复合物Ⅰ中时则能够产生三个ATP。
噻唑烷二酮类的药物主要具有降低血糖的功效，临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮类药物属于口服降糖药物类别，主要作用是通过增强组织对于胰岛素的敏感性，从而起到降糖的效果。 吡格列酮和二甲双胍组成的复方口服降压药，它的效果还是很好的。 吡格列酮是标准意义的胰岛素增敏剂，可以对胰岛素抵抗的患者增强胰岛素和受体结合之后的敏感性，增强胰岛素降糖作用，而二甲…
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮類藥物相關研究進展
曲格列酮上市后不久就出现了肝毒性的报告，有统计数据显示其肝毒性发生率高达1.9%，严重者需要进行肝移植甚至引起死亡。 曲格列酮的肝毒性危害已经超过了其治疗作用，因此不得不撤出市场。 有科学家使用Fischer344大鼠的肾研究了2，4-TZD对衰老过程的影响。 由于2，4-TZD可减弱氧化应激的作用，其在老年大鼠中有良好的抗炎和抗氧化作用。 研究发现，在糖皮质激素缺失的细胞系中，TZDs未表现出抗炎活性。
3、骨折风险，噻唑烷二酮类药物能够增加2型糖尿病的骨折风险，尤其是绝经后女性。 二甲双胍的作用机制主要是通过促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠道的吸收，抑制肝糖原异生，减少肝脏葡萄糖的输出等发挥降血糖作用。 二甲双胍能显著降低糖尿病患者的空腹血糖，而对正常人的血糖无明显影响，同时可以降低体重，因此许多国家在指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖型2型糖尿病患者，控制高血糖的一线药物。 现在临床也有两者制成的复方制剂药物，主要用于单独应用二甲双胍或吡格列酮疗效不佳的患者。 对已上市的吡格列酮和罗格列酮的毒副作用进行了大量的研究。
噻唑烷二酮: SGLT2 抑制剂：达格列净、恩格列净、卡格列净等，主要是通过抑制肾脏肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血糖。
酰基肉碱的产生使得脂肪酸能够被运输到线粒体基质中进行氧化。 22、呼吸链(也称为电子传输链)（ respiratory chain）：由多个蛋白质复合物组成，将电子从电子供体(如NADH)转移到电子受体，从而使质子穿过线粒体内膜，在线粒体内外膜间产生质子(H+)梯度。 20、α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，α-GalCer）：一种合成的糖脂，能激活不变自然杀伤T细胞。 17、甲硫氨酸脑啡肽（methionine-enkephalin，MetEnk）：内源性阿片肽，作用于δ-阿片受体，同时效应较低的作用于μ-阿片受体。 16、第2组先天淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid 噻唑烷二酮 cells，ILC2s）：先天淋巴细胞的一个亚群，能产生第二类细胞因子，如IL-5和IL-13。
原则上肝肾功能不全的患者不推荐服用该类药物，但肾功能轻度不全的患者，可以选择格列喹酮。 不过缺点是容易出现低血糖，其中长效的药物，如格列本脲、格列美脲、格列齐特等，会更容易出现低血糖风险；而短效药物，如格列吡嗪、格列喹酮等，则出现低血糖的风险相对更小。 23、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）：细胞利用一系列酶来氧化葡萄糖、脂肪酸和其他代谢物以产生ATP的代谢过程。 6、β3-肾上腺素能信号（β3-adrenergic signalling）：被冷刺激强力激活的信号通路，信号传导包括儿茶酚胺与β3-肾上腺素能受体(β3-ARs)结合，G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶产生第二信使cAMP。
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮类降糖药的优缺点
单用胰岛素时心功能不全的发生率为1%，罗格列酮4和8mg合用胰岛素时，心功能不全发生率分别为2%和3%。 噻唑烷二酮 应当注意的是，罗格列酮和胰岛素合用的患者微血管及大血管并发症发生率往往较高，出现CHF的患者一般年纪较大，病程较长，其中部分患者有心功能不全或肾功能不全史，部分则无。 慎与胰岛素合用，虽能减少胰岛素用量，但可加重水钠潴留而导致血容量增加易使心衰发生的危险性增加，同时也增加体重使血糖难以控制。 糖尿病的发生一方面和遗传密切相关；另一方面和环境因素也有相互作用，造成体内胰岛素绝对不足和胰岛素抵抗，使血糖增高。 指南总结了口服降糖药物和注射降糖药物的药代动力学、用法用量、特殊患者用药、不良反应、药物相互作用等临床必须掌握的知识点，熟悉理解这些知识有助于更好地实行糖尿病管理。 用 α‐糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。
噻唑烷二酮: 糖尿病,餐前血糖六点几餐后血糖十六七,_糖尿病大约十年了,一直药物控制_想要降低餐后血糖, – 好大夫在线专家团队
莎士比亚给后世留下了 “一千个读者眼中有一千个哈姆雷特”。 有肾功能损害患者单用本药无需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。 吡格列酮在国内市场上与其他品种不同的是，其国产药物已经统领了国内市场，市场份额占据了80%以上。 吡格列酮在我国开发较早，2001年中国医药研究开发中心与北京太洋药业、上海医工院、江苏恒瑞医药联合开发成功后，作为创新药物获得新药证书和生产批件。
噻唑烷二酮: 胰岛素增敏剂
优点：增加内源性GLP-1水平，同时改善胰岛α和β细胞功能障碍，具有降糖疗效确切、低血糖风险小、不增加体重、无胃肠道反应，安全性及耐受性高等优点。 PPARγ激动剂（过氧化物酶增殖体激活受体γ）存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。 PPARγ激活后可通过多个途径增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素的抵抗，作用的发挥需要胰岛素的存在。 优点：降糖效果肯定，主要在肠道局部作用，仅2％吸收入血，肝肾等全身副作用少，不增加体重或能减轻体重，单用本药不引起低血糖，对心血管有保护作用，适合于老年糖尿病人和伴有肾功能损害患者。
噻唑烷二酮: 噻唑烷二酮类药物相关研究进展
配体和PPARγ 的结合位点和结合区决定了PPARγ 的构象以及后续辅因子募集的变化。 有研究报道PPARγ 的helix 12 是以罗格列酮为代表的TZD 类药物的主要配体结合区，其中Tyr473 是决定PPARγ 转录激活的关键位点，而选择性激动剂如MRL-24，其配体结合区与罗格列酮不同。 为最大程度地保留PPARγ 噻唑烷二酮 介导的胰岛素增敏药效作用，并尽量减少相关不良反应的发生，“选择性PPARγ 调节剂（selectivePPARγ modulators, SPPARMs）”的概念被提出和发展，并指导新药研发实践。 最近，内脏脂肪组织中调节性T细胞的一个独特类群被认为参与控制脂肪组织的炎症状态，因而，也被认为与胰岛素的敏感性相关。 它是目前治疗糖尿病的一线首选降糖药物，既可单独使用，也可作为各种联合治疗方案（如胰岛素与口服降糖药联合）的基础用药。 据NMPA官网介绍，作为一种全新PPAR全激动剂，西格列他钠在2型糖尿病治疗中，不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常伴发的脂代谢及能量代谢紊乱，进而有益于心血管并发症的预防和控制。
GLP-1受体激动剂有显著的降低体重作用，单独使用无明显导致低血糖的风险。 GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应(如恶心，呕吐等)多为轻到中度，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长而逐渐减轻。 噻唑烷二酮类与双胍类相似，具有提高肌肉、脂肪等外周组织对胰岛素的敏感性、减轻胰岛素抵抗的作用，并通过保护β细胞来延缓细胞功能的衰退，达到持久、满意的血糖控制。 优点：除了能够显着降低血糖，还能减轻体重，降低血压、改善β细胞功能，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能，这种集多种药理作用于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。 优点：二甲双胍除了能有效降糖以外，还可降低体重、血压及血脂，具有心血管保护作用，显着改善长期预后，是超重或肥胖糖尿病患者的首选。
噻唑烷二酮: 胰岛素增敏剂（吡格列酮、罗格列酮）作用、禁忌及副作用
噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）药物是目前临床使用的唯一的胰岛素增敏剂，用于2 型糖尿病的治疗，其疗效确切，但众多的不良反应报道阻碍了该类药物的继续使用。 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activated receptor γ，PPARγ）作为TZDs 的已知受体，其药效作用和不良反应的相关机制得到深入的研究。 病情分析：噻唑烷二酮类降糖药的优缺点如下：首先对于优点，噻唑烷二酮类药物是临床常用的口服降糖药。
其他调节成脂微环境的自分泌因子将在下面讨论(见分泌功能小节)。 另外，经诱导后，米色脂肪细胞会在WAT内形成大细胞簇，即使在神经支配不密集的区域也是如此，可见米色脂肪细胞可能不会对肾上腺素能信号产生强力的反应。 细胞能够通过连接蛋白43 形成的间隙连接通道放大胞内产热信号(如cAMP) 噻唑烷二酮 (图3a)，这可能对以上现象做出一定解释。 总之，各种神经和激素因子通过作用于祖细胞(从头生成)和现有脂肪细胞(维持、再诱导)来控制米色脂肪生成。 冷暴露时，交感神经末梢会释放儿茶酚胺并触发细胞内信号，如激活β-AR产生cAMP信号。
噻唑烷二酮: 噻唑烷-2-酮名称
由于BAT线粒体中高度表达G3P脱氢酶，这一途径被认为有助于产热脂肪的能量消耗。 与此一致的是，在线粒体G3P脱氢酶全身敲除的小鼠中观察到中度而显著的能量消耗降低，以及去甲肾上腺素刺激下BAT产热减少的现象。 然而，有意思的是，UCP1和线粒体G3P脱氢酶同时缺失的小鼠会表现出高于对照组的能量消耗，并伴随腹股沟WAT中米色脂肪生物合成增加和呼吸增加。 噻唑烷二酮 可见UCP1和线粒体G3P脱氢酶的联合失活似乎诱导了一条可以克服上述产热途径缺失的替代产热途径，究竟是钙循环、肌酸循环，还是其他补偿机制在其中发挥作用，目前尚不清楚。