肝外转移常通过淋巴道转移至肝门淋巴结、上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。 晚期可通过肝静脉转移到肺、肾上腺、脑及骨等处。 有时肝癌细胞可直接种植到腹膜和卵巢表面，形成种植性转移。 MiＲNAs 的异常表达被证实与肝癌的发生具体相关性。 鉴于miＲNA可能是治疗肝癌的潜在靶点，目前多种miＲNA基因修饰肝癌模型已建立。
②CD34：CD34免疫组化染色虽然并不直接标记肝脏实质细胞，但可以显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点：如肝细胞癌为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞 腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等，结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。 （1）标本处理要点：①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重 要病变可以用染料染色或缝线加以标记；②尽可能在离体 30 min 以内将肿瘤标本完整地送达病理科切开固定。 组织库留取标本时应在病理科的指导下进行以保证取材的准确性，并应首先满足病理诊断的需要；③4%中性甲醛（10%中性福尔 马林）溶液固定 12-24h。 （3）cHCC-CCA：是指在同一个肿瘤结节内同时出现 HCC 和 ICC 两种组织成分，不包括碰撞癌。 虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为 cHCC-CCA 的病理诊断标准 ，但是目前还没有国际统一的 cHCC-CCA 中 HCC 和 ICC 两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。
原发性肝癌: 临床诊断
1、 大部分肝癌病患者都是原发性的，这种疾病，患者的存活率主要取决于开始介入治疗的时间。 如果患者能够在肝癌早期就开始治疗，那么存活率会比较高，这个时候化疗的效果也是最佳的时机。 2.血小板增多症：恶性肿瘤可以引起继发性血小板增加，肝癌伴血小板增多的原因可能与血小板生成素的增加有关。 经手术、肝动脉栓塞等有效治疗后，血小板数目可降低。
- CGAS-STING的持续激活增强了促癌的NF-κB信号通路，诱导衰老相关分泌表型的细胞因子，后者又募集了免疫抑制性炎症细胞，形成有利于HCC进化的免疫微环境。
- 目前，我国的小肝癌标准是：单个癌结节最大直径≤75px；多个癌结节数目不超过2个，其最大直径总和≤75px。
- 多参数MRI对直径≤2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强 CT（证据 等级 1，推荐 A）。
- 综上认为，HCV可能没有直接的致癌作用，其主要是通过慢性肝炎促进肝硬化，然后促进肝癌的发生。
- 2020年PLC全球新发病例共 例，占所有新发癌症病例的4.7%，位居第六；死亡患者共 例，占所有癌症死亡病例的8.3%，位居第三。
- 肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可延长病人生存时间。
肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、 放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。 合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。 目前，有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳，但是基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。 因此，肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队（Multidisciplinary team，MDT）的诊疗模式，特别是对 疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流、提高整体疗效。 建议肝癌MDT管理应围绕国家卫健委肝癌诊疗质控核心指标开展工作，但也需要同时考虑地区 经济水平以及各医院医疗能力和条件的差异。 目前，尽管抗 HBV 和抗 HCV 治疗可以显著降低肝癌的发生风险，但是仍然无法完全避免肝癌的发生 。
原发性肝癌: 原发性肝癌的分期和治疗策略
组织学上可以分为：①大胆管型：起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管，腺管口径大而不规则；②小胆管型：起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管，腺管口径小而较规则，或可呈管腔闭合的实性细条索状。 对血清 AFP 阴性人群，可以借助 PIVKAⅡ、miRNA 检测试剂盒、AFP-L3 和类GALAD模型进行早期诊断。 （2）动态增强 CT、多参数 MRI 扫描是肝脏超声显像和/ 或血清 AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。 原发性肝癌在我国是常见的消化系统的一种恶性肿瘤之一，在我国多发于东南沿海地区。 我国该病的病人中，中位的年龄是40-50岁，男性要比女性要多见。 一般在中国我们认为，可能它与乙肝的感染和慢性的肝损害有关系。
（3）对于 CNLC Ⅲa 期肝癌，绝大多数不宜首选手术切 除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。 对于可以切除的有门静脉癌栓的肝癌患 者，术前接受三维适形放射治疗，可以改善术后生存（证 据等级 2，推荐 C）。 （2）显微镜下观察与描述：对所有取材组织全面观察，肝癌的病理诊断可参照 2019 版《WHO 消化系统肿瘤组织 学分类》，重点描述以下内容：肝癌的分化程度：可以采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 原发性肝癌 四级（Ⅰ～Ⅳ）分级法 或 WHO 推荐的高中低分化。 原发性肝癌 原发性肝癌属于恶性肿瘤疾病，原发性肝癌发病多与以下因素有关：1、肝硬化，50%以上的原发性肝癌患者都伴随有肝硬化的症状。 2、外界物质影响如黄曲霉素，空气污染，长期酗酒等，因为肝脏长期受到有害物质的影响，肝脏活性细胞会出现受损或死亡现象，从而增强肝癌的病发风险。 3、慢性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等病症类型是诱发原发性肝癌的常见病因。
原发性肝癌: 原发性肝癌的健康指导
目前肝脏 CT 平扫及动态增强扫描除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特 别是观察经导管动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积状况有优势。 基于术前CT的影像组学技术也可以用于预测首次TACE治疗的疗效。 同时，借助CT后处理技术可以进行三维血管重建、 肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其他脏器组织转移评价，已广泛应用于临床。 原发性肝癌是相对于继发性肝癌的一种常见肝脏恶性肿瘤，主要是肝脏的肝细胞上皮细胞癌变导致。 原发性肝癌在我们国家比较常见，特别是在东南沿海地区是高发，它发生的原因主要是乙型肝炎、丙型肝炎，还有其他的一些慢性肝炎导致肝硬化以后可以并发原发性肝癌。 它的症状早期不典型，晚期可以出现疼痛、黄疸等等，诊断的主要依据影像学诊断包括彩超、增强CT或者增强核磁共振，甲胎蛋白60%-70%的病人是增高的。
原发性肝癌通常不会传染，但是有遗传倾向，即家族当中如果有患者，那么直系亲属患病的可能性增大。 肝癌的发生原因与慢性病毒性肝炎，肝硬化有关，食物被黄曲霉素污染导致肝损害诱发肝癌。 临床表现主要是右上腹疼痛，腹胀，黄疸进行性加重，食欲减退，晚期会出现腹水和肝性脑病。 同样的，在早期原发性肝癌的体征并不明显，可能不会出现阳性体征或类似肝硬化的体质，但中晚期后，肝癌的体征就逐渐明显，腹水以及黄疸都肉眼可见，合并肝硬化的患者就会有肝掌和蜘蛛痣的出现。 而继发性肝癌在查出时，癌细胞已经扩散，也许初期症状较轻，但随着时间推移，症状会迅速的加重，体征也越来越明显，和原发性肝癌相比，发展过程较短，但初期的症状轻一些。
原发性肝癌: 原发性肝癌由什么引起
位于肝包膜下的肝癌、特别是突出肝包膜外的肝癌经皮穿刺消融风险较大，影像学引导困难的肝癌或经皮消融高危部位的肝癌（贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等），可以考虑采用经腹腔镜消融、开腹消融或水隔离技术的方法。 （3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移 植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以 mTOR 抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿 瘤复发，提高生存率。 （3）一般认为肝功能 Child-Pugh A 级、ICG-R15＜30% 是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的 40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或 30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的 必要条件。 对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、 多结节的肝癌，可以考虑仅行术中消融治疗以降低手术风险。
通常这类癌症已无太多治疗效果，大多数患者在发现后的几个月内死亡。 但若癌症发现的较早，可手术切除肿瘤，有获得长期生存的希望。 肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症，单纯保守治疗在院病死率极高，但并非影响患者长期生存的决定因素。
原发性肝癌: 胆管癌
ALPPS 术可以在短期内提高肝癌的切除率，快速诱导 余肝增生的能力优于 PVE（证据等级 2，推荐 A）；因两 期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除 率达 95%～100%。 研究结果显示，ALPPS 原发性肝癌 治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE（证据等级 3，推荐 B）。 需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、 合理地选择手术对象并由经验丰富的外科医师施行 ALPPS 术。
大多数感染者在早期无特异性症状，感染数年后出现胆汁淤积、胆管炎，最终“炎癌转化”导致ICC。 我国ICC的发病率在1993年至1997年为0.14/10万，2008至2012年为0.63/10万，年平均变化率高达11.1%，增长速度位列世界第二。 然而，肝吸虫在我国的分布范围有限，主要流行于广东、广西、辽宁和黑龙江等；据全国31个省的抽样调查结果推测，我国华支睾吸虫的感染人数约为598万例，且全国华支睾吸虫标化伤残调整寿命年数据在2004年后呈显著下降趋势，与我国ICC发病率的流行趋势不相符。 近年来，ICC的发病机制研究突出了HBV感染的作用，我国庞大的HBV慢性感染人群可能是ICC发病率升高的重要原因。 1.晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。
原发性肝癌: 肝癌分原发和继发性 这两种肝病会导致肝癌！
采用多参数 MRI 扫描对于肝癌局部治疗疗效的评价时，推荐使用修订后实体瘤临床疗效评价标准（Modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）加T2加权成像及弥散加权成像进行综合判断。 ① CNLC Ⅰa、部分Ⅰb 期肝癌患者，如无手术切除或消 融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以酌情考虑采用 SBRT 作为治疗手段[ ]（证据等级 2，推荐 B）。 ②CNLC Ⅱa、Ⅱ b 期肝癌患者，TACE 联合外放射治疗，可以改善局部控制率、 延长生存时间，较单用 TACE、索拉非尼或 TACE 联合索拉非 尼治疗的疗效好[208,216, ]（证据等级 1，推荐 B），可以适当 采用。
- PVE 成功率为 60%～80%，并发症发生率约 10%～20%。
- （1）系统抗肿瘤治疗的适应证：CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者，不适合手术切除或TACE 治疗的CNLC Ⅱb 期肝癌患者，TACE 治疗抵抗或TACE 治疗失败的肝癌患者。
- 替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗（证据等级 4，推荐 B）。
- 同时，要重视患者的心理干预，增强患者战胜疾病的信心，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。
- 由于肿瘤压迫肝内外胆管及肝组织广泛破坏而出现黄疸。
- 颅内转移可出现相应的定位症状和体征，颅内高压亦可导致脑疝而突然死亡。
（1）标本处理要点：手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重 要病变可以用染料染色或缝线加以标记；尽可能在离体 30 min 以内将肿瘤标本完整地送达病理科切开固定。 组织库留取标本时应在病理科的指导下进行以保证取材的准确性，并应首先满足病理诊断的需要；4%中性甲醛（10%中性福尔 马林）溶液固定 12-24h。 原发性肝癌 （3）cHCC-CCA：是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分，不包括碰撞癌。 虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为 原发性肝癌 cHCC-CCA的病理诊断标准 ，但是目前还没有国际统一的cHCC-CCA 中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。 为此，建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注，以供临床 评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。
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在CNLC Ⅱb 期和Ⅲa 期肝癌患者中，不宜首选手术切除，但部分患者经谨慎术前多学科评估，仍有机会从手术切除中获益。 （6）血清AFP 是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。 对血清AFP 阴性人群，可以借助PIVKAⅡ、miRNA 检测试剂盒、AFP-L3 和类GALAD 模型进行早期诊断。 （2）动态增强CT、多参数MRI 扫描是肝脏超声显像和/或血清AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。 PTEN是磷酸酶与张力蛋白类似物，具有蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶的活性，主要通过拮抗PI3K/ATK信号通路调控多种生命过程。
常用的肝癌诱导剂包括：二乙基亚硝胺、黄曲霉素B1、四氯化碳等。 由于不同病因会引发不同基因的改变，导致肝癌具有异质性(Fig.3)，因此肝癌模型不具有普遍性。 接下来，小编就目前常用的肝癌模型进行综述，供广大研究者进行参考。 Li Peng 等发现的一个受超增强子调控的 lncRNA，取名“FASRL” 。 FASRL 位于16 号染色体，长度为 bp，包含两个外显子和一个内含子 (图 2) 。
原发性肝癌: 原发性肝癌的栓塞治疗（TACE）
原发性肝癌目前确切的分子机制尚不清楚，认为其病因应该是多因素、多步骤的一个复杂过程，受环境和饮食的双重因素的影响。 常见的病因如乙肝、丙肝的感染，黄曲霉素、饮水的污染、酒精肝、肝硬化、自身免疫性肝病、长期服用一些亚硝胺类的物质、微量元素等，都与肝癌的发病有所相关。 总的过程就是这些病因在长期的过程中引起了肝细胞的坏死、增生，以及肝细胞的异常突变，从而出现癌变，导致肿瘤的发生。 所以有这些高危因素的患者一定要注意密切的随访复查，及时的改善生活习惯以及饮食，对相应的病因给予治疗、抑制，才能够有效的减少原发性肝癌发生的概率。
原发性肝癌: 疾病小鼠模型系列之肝癌篇
不典型表现：缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化没有下降或下 降不明显，甚至强化稍有增加等。 全球一半以上的肝癌病例是因慢性HBV感染引起。 HBV疫苗已在133个国家推广，2020年三针免疫接种率估计达到83%。
原发性肝癌: 原发性肝癌的病因是什么？
PVE 成功率为 60%～80%，并发症发生率约 10%～20%。 PVE 后 余肝增生时间相对较长（通常 4～6 周），约有 20%以上患者 因肿瘤进展或余肝增生体积不足而失去手术机会（证据等级 3，推荐 B）。 证据评价与推荐意见分级、制定和评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）方法学，是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统。 GRADE 系统包括两部分，第一部分为证据评价，根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、 不精确性和发表偏倚，GRADE系统将证据质量分为高、中、 低和极低 4 个水平。
HBV持续复制所致的慢性炎症是导致HCC发生的关键因素。 HBeAg是HBV复制的标志，HBeAg持续阳性的HBV感染者发生HCC的风险显著高于HBeAg阴性者。 抗病毒治疗可以降低慢性HBV感染者的HCC发病风险。 持续复制的HBV可以通过调节炎症因子和免疫细胞维持免疫抑制性微环境。
（4）肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌的首选治疗是手术切除。 在 CNLC Ⅱb 期和Ⅲa 期肝癌患者中，不宜首选手术切除，但部分患者经谨慎术前多学科 评估，仍有机会从手术切除中获益。 结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌进行临床诊断（图 2）。 建议对初诊为 MPR 原发性肝癌 的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。 对于临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本，可以按以下流程处理：在肿瘤床（肿瘤在治疗前所处的原始位置）最大直径处切开并测量三维尺寸。 ≤3cm 小肝癌应全部取材；而＞3cm 的肿瘤应在最大直径处按 0.5-1cm 间 隔将肿瘤切开，选择肿瘤坏死及残留最具代表性的切面进行取材，注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照，也可以对大体标本照相用于组织学观察的对照。
原发性肝癌: 原发性肝癌鉴别诊断
厂结果提示惭肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系。 原发性肝癌 推测其过程可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，从而对致癌物质敏感，在多病因参与和阶段的发病过程中可能有多种基因发生改变，即一群原癌基因被激活为癌基因，以及一个或多个抗癌基因失活，其结果引起细胞生长的失控，肝细胞出现持续增殖，最后导致癌变。 以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切，是肝癌发生的重要危险因素。 对于能够手术切除的早期肝癌病人，RFA 的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。
原发性肝癌: 肿瘤动物模型的建立——肝癌篇
当肝癌直径小于2cm或密度近似正常肝实质CT难以显示。 肝癌呈弥漫性，CT不易发现；区别原发性或继发性肝癌有困难。 经造影增强肝影后可显示直径在1～2cm的病灶。 MRI具有叮的优点，能更清楚的显示肝癌的转移性病灶，可作不同方位的层面扫描。 肝细胞癌（HCC）是目前最常见的癌症类型，在肝脏开始。 大多数获得它的人还患有进行性（或“慢性”）肝病，例如肝硬化。