T细胞上的共刺激检查点CD28与DCs上的配体CD80（B7.1）和CD86（B7.2）相互作用，使抗原识别信号放大，从而成功激活T细胞（Rudd et al., 2009）。 CTLA-4的调节作用主要是缓和CD4+辅助T细胞的激活，同时促进调节性T细胞（Tregs）的增殖（Doyle et al., 2001; Wing et al., 2008），从而产生肿瘤进展的免疫抑制表型。 虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。
此前，Orencia已被FDA批准治疗活跃性银屑病关节炎（PsA）和类风湿关节炎（RA）成人患者，以及特发性关节炎（JIA）青少年患者。 研究团队对2019年7月至2022年4月期间，在中南大学湘雅二医院皮肤性病科接受低剂量白介素-2连续注射“七日疗法”的15位难治性CSU患者进行了回顾性分析。 研究发现，接受低剂量白介素-2连续七次注射治疗后，既往抗组胺药物控制欠佳的CSU患者大部分得到迅速缓解。 其中，患者的荨麻疹活动度评分（UAS7）在2周后显著下降，荨麻疹控制评分（UCT）也在2周后显著改善。 在12周时，73.3%的难治性CSU患者得到完全缓解，其中53.3%的CSU患者病情转为控制良好（UAS7≤6），重度及中度CSU患者占比由基线的40%和33.3%分别降低至0和20%。 此外，该研究还发现自体血清皮肤试验阳性与阴性的患者对低剂量白介素-2的疗效反应存在差异。
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本研究得到清华大学医学院李海涛教授课题组和西湖大学郭天南教授课题组的大力支持，复旦大学吴劲松教授为本研究提供了重要帮助。 北京清华长庚医院神经外科主治医师荆林凯，清华大学医学实验班2015级钱智泓同学，清华大学临床医学院2021级博士生高强为本文的共同第一作者。 1号患者是一位28岁男性，他于2020年9月13日被确诊为胸髓原发的弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变，在行肿瘤切除后并未辅助任何治疗，患者恢复良好。 术后约3个月，患者出现双下肢无力、呃逆和嗜睡，上述症状呈现进行性加重。 其实就像一个团队，每个人都有自己擅长的部分，联合起来就可以取得最好的成果。
IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 所有治疗irAEs成功的案例均依赖于对病理学的早期认知及多学科专家团队共同探讨的积极有效的治疗方案（Haanen et al., 2018; Puzanov et al., 2017; Thompson, 2018）。 此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。
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尿路上皮细胞癌：O药客观缓解率在20%左右，T药客观缓解率为26%左右，K药客观缓解率在29%左右，同时K药治疗患者的一年生存率可以达到43.9%。 由此可见，O药和T药可以使膀胱癌患者的病情得到缓解，K药还可以延长总体生存时间。 T细胞是负责识别并清除特异性入侵者的免疫细胞，它们的活性受到高度调控–来自其他细胞的信号会调节T细胞应答进而对抗病原体。 但是有时候这些应答很快就会消失，比如慢性病毒感染或癌症都会通过诱导T细胞紊乱导致免疫应答受阻。
近期的临床试验显示：将检查点抑制剂与其它药物结合可产生令人赞叹的结果，对检点抑制剂单药没有反应的癌症病种尤甚。 丹娜—法伯带领的一项试验发现：在难治性卵巢癌患者中，将一种检查点抑制剂与一种名为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitor）结合，其疗效远高于两种单药治疗的效果。 临床前数据显示，ASKG915在肿瘤微环境中激活后具有良好的抗肿瘤活性，疗效显著优于PD-1抗体单药疗法，同时安全性良好，治疗窗显著优于传统细胞因子类药物，可以达到较高的安全剂量，使PD-1抗体不仅可实现靶向肿瘤作用，还具有完整的PD-1阻断功能。 10%～20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前已取得一些进展。 比如，整体来说，如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高，则使用免疫治疗方法得到的客观缓解率就会越高。
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如果有效，通常几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小，或者肿瘤标志物降低。 比如，吉非替尼平均起效时间是 6 个星期，患者通常服药第一次去医院复查，就会知道是否有效了。 CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。 据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。 绝大多数与免疫疗法有关的副作用会在疗法开始的前几周或前几个月内出现。
比如，激活OX40和CD137，二者均为肿瘤坏死因子（TNF）超家族共刺激受体，能导致T细胞活化、增殖和存活；单独靶向或抑制OX40或CD137的单克隆抗体不但疗效不佳，而且可能促进肝脏毒性。 然而，OX40和CD137的双特异性抗体可促进FcRg交联非依赖性抗肿瘤活性，并可更多地限制肝损伤；目前正在开展运用双特异性抗体的临床试验 免疫疗法药物 （Gaspar et al., 2020）。 此外，在临床前模型中，慢性压力可能通过激活交感神经系统β2受体信号通路来促进肿瘤生长，损害抗肿瘤免疫反应及对ICB的应答 （Bucseket al., 2017）。
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有趣的是，PDT和抗程序性死亡配体1（anti-PD-L1）检查点封锁疗法的结合可通过DEX-HAase预处理显着增强治疗效果。 除了用直接的光照射破坏肿瘤外，在这种治疗之后还获得了强大的抽象作用，这有望抑制肿瘤的转移。 这项工作提出了一种新型的辅助性纳米药物，可通过有效调节TME来辅助癌症的光动力免疫疗法。
癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。 然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。
免疫疗法药物: 中国科学家率先揭开载药囊泡免疫疗法的“秘密”
但是持续的IFN-γ会引起中路细胞的免疫重编程，导致肿瘤免疫逃逸。 另外肿瘤诱导IFN-γ受体下游JAK1和JAK2突变（获得性耐药），会阻止信号传递，肿瘤PD-L1表达下调，介导对于PD-L1耐药。 免疫治疗，让一个靶向药物可以适用于更多癌种，包括晚期转移实体瘤。
自美国《自然》杂志刊登《免疫治疗时代已经到来》的署名文章，美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”后，免疫治疗随即成为了学术界的研究热点，同时也成为了患者及其家属的关注焦点。 研究人员在免疫药物治疗癌症领域取得了突破性进展，使一些不同类型晚期癌症患者的病情得到了缓解，延长生存期，甚至临床治愈。 免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种治疗手段，是一个综合的治疗体系。 与此同时，术后给予免疫检测点PD-1抑制剂治疗，未能给胶质母细胞瘤和具有高突变负荷的胶质瘤患者带来显著的临床获益；此外，用PD-1抑制剂治疗伴有软膜播散转移的恶性肿瘤患者，其中位生存期仅为3.6个月（参见原文文献5）。
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英国《卫报》今日发布重磅消息，英国科学家发现，一种新的癌症治疗方法可以消除晚期头颈部癌症患者的肿瘤。 厚朴方舟团队编译| 在人类与癌症的斗争中，药物治疗是一个很重要的措施，有效的抗癌药物，可以帮助患者获得治愈的机会和更长的生存时间。 将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 因而亟需进一步的基础和转化研究来解开这些未解之谜，包括其在体内稳态或主动免疫反应中的潜在作用，并为新的治疗策略寻求机会。
对于靶向药物（或者化疗）来说，这通常意味着药物对肿瘤无效，标准操作是停止治疗，换别的药物。 靶向药物针对的往往是对肿瘤生长非常重要的蛋白，可以说是癌细胞生长的重要食粮。 在免疫细胞回输后的当天虽然出现发现发烧症状，但第二天就退烧了，之后的症状显著改善， 连续5个月的肿瘤标记物CA125＜18单位/ml（正常标准为＜35单位/ml）。
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从这个角度来看，目前已证明对肺癌治疗有效的免疫治疗方法就是利用“免疫检查点抑制剂”进行治疗（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等）。 其他免疫疗法，包括在其他癌症治疗里具有效果的CAR-T技术等，对肺癌治疗都还未证明有效。 免疫冷肿瘤，因为微环境中浸润免疫细胞少，故免疫检查点抑制剂疗效微弱。
- 一项为ASP-1929单药治疗头颈癌的III期临床试验；另一项是最近注册的与PD-1单抗Pembrolizumab或Cemiplimab联用的Ib/II期研究。
- 所谓过继细胞免疫治疗，是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。
- 然而，免疫检查点抑制剂仍然存在一些挑战，需要解决这些挑战以扩大其应用范围。
- 在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。
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- 目前FDA批准上市的针对肺癌的免疫药物有三种，PD-1抑制剂Nivolumab，PD-1抑制剂Pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab。
- “在欧美国家，大部分产品的临床研究尚处于基础研究阶段，少量产品开展一期或二期研究，”上述生物医药行业研究员表示，但在中国，细胞外囊泡已在疾病的诊断和治疗方面，特别是在肿瘤领域的治疗中，率先开展商业化。
作用靶点：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。 肺癌新药纳入医保，将为患者带来新的治疗选择，减轻患者使用药物的经济负担，将有更多的患者从中早日受益，获得更优生存，对于提高整体治疗效果以及实现肺癌慢病化管理意义重大。 Claudin18.2(CLDN18.2)是一种特异性膜蛋白，被认为是胃癌，胰腺癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。 基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法–CT041。 细胞外囊泡有望成为全球在生物技术方面的关键突破，在我国的生物技术战略上，这类具有原始创新能力生物技术的产业化进程，将为中国全面现代化高质量发展提供很好的支持。
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虽然一些研究表明没有影响（Horvat et al., 2015），但在治疗的初始给予大剂量类固醇与生存率降低有关（Arbour et al., 2018）。 有重要的数据表明机体对ICB的应答和来自于ICB的毒副作用之间存在相关性，尽管这些数据有些混杂，可能与所用药物、肿瘤类型、导致的irAE以及发生的动力学有关（Das and Johnson., 2019）。 有意思的是，设计用于计算白癜风、银屑病和过敏性皮炎的多基因风险评分（PRS）系统可以预测膀胱癌患者对ICB治疗的应答情况（Khan et al., 2020）。 此外，非靶器官通过代谢活性的增加来探测免疫激活，正如在PET图像所展示，可用于预测应答（Nobashi et al., 2019）。 体液免疫反应和B细胞也被证实可能与irAEs相关；外周B细胞库的早期变化与毒副作用相关 （Das et al.,2018）。 接近25%的黑色素瘤患者在接受ICB治疗后出现新的自身免疫抗体。
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热疗是一种已在临床广泛应用的癌症治疗手段，主要通过提高全身或肿瘤组织的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。 研究发现，热疗不但可直接对肿瘤组织造成热损伤，还能诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、激活机体免疫应答反应，并通过扩张肿瘤组织血管增强免疫细胞或药物在肿瘤组织的浸润及聚集，辅助提高免疫治疗效果。 因此，开展抗肿瘤热疗-免疫联合治疗是一种具有巨大临床应用潜能的多功能治癌策略。 然而，如何将热疗及免疫治疗药物安全高效递送至肿瘤组织是实现高效联合治疗的关键。 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。
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常见不良反应：联合治疗常见不良反应有反应性毛细血管增生症、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高。 郑重声明：东方财富网发布此信息的目的在于传播更多信息，与本站立场无关。 东方财富网不保证该信息（包括但不限于文字、视频、音频、数据及图表）全部或者部分内容的准确性、真实性、完整性、有效性、及时性、原创性等。 相关信息并未经过本网站证实，不对您构成任何投资建议，据此操作，风险自担。 加强剂只能提供给在接受第二剂新冠病毒疫苗至少6个月后的人进行接种。 如果符合条件，可接受加强剂疫苗接种的人包括所有50岁及以上的成年人;一线卫生和社会护理工作者;住在养老院的老年人。
由交联的透明质酸（HA）组成的浓缩肿瘤细胞外基质（ECM）是导致异常的肿瘤微环境（TME）和对各种疗法的耐药性的关键因素之一。 在此，透明质酸酶（HAase）通过生物相容性聚合物右旋糖酐（DEX）通过pH响应无痕连接子进行修饰。 配制的DEX-HAase纳米颗粒在静脉注射后显示出增强的酶稳定性，降低的免疫原性和延长的血液半衰期。 免疫疗法药物 免疫疗法药物 通过有效的肿瘤被动积累，酸性TME中的DEX-HAase可以解离以释放天然HAase，随后触发HA分解，使ECM结构松散，随后导致氧气和其他治疗剂的渗透增强。 大大缓解的肿瘤缺氧将促进基于纳米粒子的光动力疗法（PDT）的治疗效果，同时伴随着免疫抑制性TME的逆转以增强癌症的免疫疗法。
这位在4年前就“被判死刑”的77岁的老爷爷现在已经摆脱了癌症，在参与试验，接受治疗后的八周内，在一次复诊时，扫描显示他喉咙里的肿瘤已经被根除。 厚朴方舟作为国内知名海外医疗机构，与日本、美国、英国100多家权威医院有着深入的合作关系，可以为患者提供更多治疗选择，提高患者的预后效果，有需要治疗的患者可以与厚朴方舟联系。 基于研究者们对ICB的各种耐药机制越来越了解，已经开发了多种治疗策略来克服耐药性并促进患者对ICB的应答。 这是目前的状况，而预测免疫疗法疗效可能是目前最热的领域之一，希望能尽早有突破，让免疫疗法也进入「精准医疗」行列。 但对于免疫药物，预测疗效还很难，加上很多患者把它当作最后的「救命稻草」，导致使用非常「不精准」。
但真正的癌症免疫疗法，也确实是一个颇有前途（哪怕还不能给出明确答案）的癌症治疗方向，如果因为李鬼而坏了名声，那是件极为可惜的事情。 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。 本例患者为小细胞肺癌患者放化疗后三系减低，触发本室血常规复检规则，镜检发现外周血存在原幼细胞，最终确诊为治疗相关急性髓系白血病t-AML伴t(8;21)(q22;q22)。 在小鼠体内研究中，用不同水平的刺激产生的输注CAR-T细胞产物也表现出显著的不同的控制表达CD19的伯基特淋巴瘤的能力，在制造过程中再次以低于平时水平刺激的细胞显示出最强的潜力。 新的适应性T细胞疗法，其中的T细胞是免疫系统的天然猎人，在体内巡逻外来对手，从癌症缠身的患者身上取回，在体外增压和扩增，然后注入到同一患者体内。
免疫疗法药物: 肺癌放化疗患者确诊t-AML伴t(8; (q22;q 1例
疲劳的T细胞所具有的独特表观遗传学特征导致这些细胞表达了与效应T细胞和记忆T细胞所不同的一些基因，但是进行了PD-L1阻断之后其表观遗传学模式只发生了微小变化，这可能导致了疲劳T细胞无法变成效应T细胞或记忆T细胞。 Anti-CD40抗体是天然免疫与后天免疫的激活剂之一，它能够有效激活癌症患者中的抗肿瘤免疫反应。 此外，小鼠水平的试验也表明抗CD40抗体能够有效激活巨噬细胞，而且在天然免疫刺激的共同作用下还能够有效延缓特定癌细胞的生长。
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日前，奥赛康发布公告称子公司江苏奥赛康生物医药有限公司（以下简称“奥赛康生物”）于近日收到国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）下发的注射用ASKG915临床试验申请《受理通知书》。 免疫疗法药物 NCCN指南推荐：无论PD-L1表达如何， 派姆单抗+卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为转移性肺鳞癌患者的一线疗法。 联合治疗组的PFS为6.4个月，而单独化疗组仅为4.8个月，联合治疗组可将疾病进展或死亡的风险降低44%。 在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，默沙东公布K药了用于NSCLC的新辅助治疗临床Ⅰ期实验结果，MPR（主要病理缓解率）率为27%，pCR （完全病理缓解率）率为12%。
在发育的关键点（如幼儿期）的暴露可能特别重要，并且关键点可能远离研究点或影响点 （Wild, 2012; Zhang et al., 2019）。 典型代表是针对白血病的甲磺酸伊马替尼（Bcr-Abl 基因突变）和针对肺癌的吉非替尼（EGFR 基因突变）。 免疫疗法药物 同样的道理，有些人更适合靶向药物，有些更适合免疫药物，有些适合两个同时用。
用法用量：与卡铂或依托泊苷联合用药：在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注卡铂，之后是依托泊苷。 该方案每3周给药一次，共4个治疗周期.诱导期之后，是无化疗的维持期，在此期间每3周静脉输注一次1200mg阿替利珠单抗。 如在预定治疗期漏用，应尽快给药，并应调整给药计划，使2次给药期间间隔3周。 注意事项：第一次输注时间应不短于60分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。