通过调节肿瘤 NAD+代谢，又意外发现 IFNg 免疫治疗癌症 可以通过 NAD+来影响癌基因信号。 后来借助小鼠实验，他们发现这些癌细胞在接受免疫检查点阻断后，可以出现超进展性状。 不同于实体病灶中的肿瘤细胞，大量血小板相关基因在CTCs中显著富集。
免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and Mellman, 2017）。 随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，先天性和适应性免疫系统的一些组分导致肿瘤免疫逃逸，不可避免地对检查点抑制剂产生耐药。 致癌基因信号通路和代谢通路及其相关的突变也已被证实在各种癌症类型中可驱动免疫原性反应（图2）。
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此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。 例如，无论TMB如何，导致抗原呈递缺陷的遗传和表观遗传异常可促进对ICB的原发性和获得性耐药（Snahnicanova et 免疫治疗癌症 al., 2020; Sucker 免疫治疗癌症 et al., 2014）。 2021年10月，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一篇极具深度和广度的综述文章，系统总结了过去10年有关免疫检查点抑制剂疗效及耐药性的研究进展，对影响免疫检查点抑制剂疗效、耐药性以及毒副作用的内外因素以及应对策略进行了全面盘点及深度解读。 该综述提纲挈领，对未来5-10年的肿瘤免疫治疗基础及临床研究具有重要的指导及参考价值。
研究这些机制的一个主要困难是：如何评估肿瘤微环境下的免疫应答的能力，这可能需要连续的肿瘤组织采集和分析。 免疫治疗癌症 增强免疫疗法可以通过血液分析更容易地监测其全身作用但是这里却不行。 肿瘤组织分析意味着巨大的技术挑战——因为癌症患者的连续活组织检查并非总是可行，并且取样体积很小还往往具有大面积的坏死。
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此外，抗PD疗法在超过25种不同类型的实体瘤和几种造血系统恶性肿瘤中有效，这很可能在将来获得FDA批准（Ribas和Wolchok，2018）。 这种前所未有的成功原因之一是其缓解/毒性比率更为有利——在多种肿瘤类型中具有40％的客观肿瘤缓解率和7％-12％的3-5级免疫相关副作用（Naidoo等， 2015年，Ribas和Wolchok，2018年）。 这种全新的肿瘤缓解/毒性比率特征，以及能跨越多种肿瘤类型（超出那些经典认为的“免疫原性肿瘤”）的抗肿瘤活性，反映了一种不同的作用机制，这里称为免疫正常化，我们将在下一节中详细讨论。
一个关键的发现是，癌症患者的T细胞在CAR-T细胞制造过程中常用的抗原剂量下比“健康”T细胞更容易受到过度刺激。 免疫治疗癌症 这使得它们失去了功能，或者像免疫学家所说的那样变得更加“疲惫”，并降低了它们的增殖能力。 CAR-T细胞不仅需要转化为功能状态，还需要扩增数百万，才能消除整个体内的肿瘤细胞和转移。
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病人一在4个时间点的外周血scRNA-seq t-SNE图，激活的CD8+ T细胞主要在resp（免疫治疗相应阶段）。 多位与会专家一致认为，随着肺癌诊疗领域的进一步发展，靶向联合治疗、免疫药物和细胞治疗等新的治疗和组合模式将成为未来探索的新方向。 免疫治疗癌症 医生诊出了肺炎，这是一种由免疫系统攻击肌体造成的感染——也是检查点药物的一种已知风险。
- 这些细胞是从患者身上获取的，载有所需要的TAA，经过皮内重新注入，刺激内源性T细胞对TAA做出反应。
- 后来借助小鼠实验，他们发现这些癌细胞在接受免疫检查点阻断后，可以出现超进展性状。
- 越来越多的证据表明，肿瘤使用这些重要机制的多种途径，以逃逸抗肿瘤免疫反应。
- 肿瘤发生的根源，是肿瘤干细胞，这种细胞能够自我更新为关键的肿瘤细胞，具有极强的成瘤性。
- 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
自2018年，百时美施贵宝（BMS）公司生产的PD-1抑制剂Opdivo (纳武单抗，简称“O 药”) 以及默沙东公司生产的PD-1单抗 Keytruda (派姆单抗，简称“K 药”) 相继在国内上市后，正式拉开了国内免疫治疗的序幕。 总而言之，该研究揭示了 PD-L1 的两个调节因子，即 TMUB1 和 HUWE1，并将 TMUB1 与癌细胞的免疫逃避联系起来。 为此，团队开发了靶向TMUB1的肽，并在小鼠身上取得了显着的治疗效果。 TCR-T来自于TCR，因此可识别来源于细胞核、胞浆、胞膜的各种抗原。 两个发生转移的梅克尔细胞癌病人，使用梅克尔细胞多瘤病毒特异的CD8+细胞和免疫检查点抑制剂治疗。
免疫治疗癌症: 免疫細胞治療：先在體外製造大量殺手 Ｔ 細胞，再送進病患體內
此外，最初对治疗有良好响应的患者可能会随着时间的推移而产生耐药（即获得性耐药），因此，需要改变治疗策略。 随着对肿瘤、免疫系统及其它系统因素之间的多维相互作用的深入了解，研究者们对ICB耐药机制的理解正在不断深入。 重要的是，作为宿主的患者暴露于环境因素会影响其免疫反应，这一观点越来越受到重视。 本综述探讨了检查点抑制剂主要的两类耐药机制：（1）宿主（患者）-内在因素，包括肿瘤特异性和全身性因素；（2）宿主（患者）-外在因素，包括环境因素（又名暴露组）。
在正常组织中，局域疗法可以产生潜在的自然免疫，这有助于启动抗原特异性反应。 另一方面，虽然一小部分黑色素瘤患者（15％-20％）达到了肿瘤客观缓解（objective tumor response），但出现严重毒性（3-5级）的比例更高（30％），提示该药物激活自体反应效率更高于激活肿瘤特异性T细胞。 从作用机制来看，CTLA-4阻断策略可能是另一种类型的增强型癌症免疫治疗，因为没有证据表明这一通路是由肿瘤诱导的免疫逃避机制，而且，我们没有证据表明抗-CTLA-4单抗能够优先激活肿瘤特异性T细胞（相对于患者的自体反应性T细胞）。 相反，临床数据表明，免疫相关副作用比肿瘤客观缓解率（ORR）更高，就像使用非特异性T细胞生长因子IL-2的结果一样（表1）。 这种缓解/毒性比率（response/toxicity ratio）不佳，很可能就是ipilimumab被批准用于治疗转移性黑色素瘤（Hodi等，2010），但未能作为单药治疗在其他肿瘤类型中显示出临床效果（Bilusic） et al。 在肿瘤方面研究最广泛的细胞因子是I型干扰素，几乎所有的细胞都会表达并在的抗肿瘤反应中发挥重要的作用。
免疫治疗癌症: 免疫治疗｜肿瘤免疫治疗耐药：三种模式，四种表现，五种策略！
4月21日下午，复旦大学上海药物创制产业化开发中心Science Café沙龙第11期——“癌症免疫治疗”在浦东国际人才城圆满结束。 此项研究表明，TMUB1调节PD-L1的细胞丰度以促进癌细胞逃逸，是一个很有前途的免疫治疗靶点，且有助于提供对肿瘤免疫治疗的新见解。 对于在接受治疗的肿瘤患者，尤其鼻咽癌是发生在上呼吸道的肿瘤，在新冠大流行期间，抗PD-1治疗是否会干扰鼻咽癌患者的疫苗接种，接种疫苗会不会影响鼻咽癌患者抗PD-1治疗疗效都会令人考虑再三。 然而在 2020年7月，他对一种药物产生了炎症反应，这让他感觉疼痛，无法侧身躺着超过几分钟。
CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。 与LAK细胞相比，CIK细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点，广泛用于肿瘤的辅助治疗。 肿瘤微环境的代谢状态是另一个通过多种机制影响肿瘤免疫原性的因素。 例如，缺氧肿瘤已被证实肿瘤细胞和DCs上I型MHC的表达降低 （Ramakrishnan et al., 2014）。 耗竭的T细胞和肿瘤浸润的NK细胞也表现出线粒体生物合成失调；这引起了研究者们通过策略改善线粒体生物合成来促进肿瘤免疫原性的兴趣（Scharping et al., 2016; Zheng et al., 2019）。 除了缺氧对肿瘤免疫原性的显著影响外，研究者们正在积极探索免疫逃逸和对ICB耐药的新机制，包括受代谢条件影响的肿瘤微环境的其它方面，如营养来源的改变（Leone et al,, 2019）。
免疫治疗癌症: 健康生活
这个发现也在人类慢性病毒感染中进行了研究（Gardiner等，2013，Gay等，2017）。 尽管有充分的证据表明慢性病毒感染也利用B7-H1/PD-1途径来抑制抗病毒免疫，但从这些研究中汲取的教训并不总是适用于理解B7-H1/PD-1介导的肿瘤逃逸机制。 与病毒感染期间经常出现的外周器官和淋巴器官的系统性免疫抑制相反，肿瘤逃逸机制经常发生在肿瘤部位，而外周器官以及淋巴器官的免疫反应相对正常。 免疫治疗癌症 这或许可以部分地解释在血液中肿瘤免疫力升高同时出现肿瘤进行性生长的矛盾，表明引发T细胞免疫应答并不一定破坏肿瘤生长。
- 因此，只要体外活化的T细胞可以到达肿瘤微环境，TIL和抗PD疗法可能代表未来癌症免疫治疗的一个引人注目的方向。
- 虽然这种脱靶效应是可接受的——由于患者中的B细胞耗竭可以通过给予多克隆人免疫球蛋白（IgG）能够在功能上进行补偿，但是当靶标在正常上皮细胞中表达时，这种脱靶后果可能更加严重。
- 抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。
- 虽然T细胞是抑制的主要目标，如大多数研究所示，PD途径也可能损害树突状细胞（Yao等，2009）、巨噬细胞（Yao等，2009）和NK细胞（Benson等，2010，Huang等，2015，Vari等，2018）的功能。
- 例如，靶向CD19蛋白的CAR-T细胞在识别和破坏B细胞淋巴瘤和白血病细胞方面非常有效，但也破坏了患者体内的所有正常CD19 + B细胞。
- 诸如单细胞测序，细胞质谱流式细胞术，活体成像技术（例如，PET成像）的等新技术平台有助于揭示肿瘤微环境的复杂性（Burel等人，2016）。